La sindrome maligna da neurolettici (NMS) è una sindrome potenzialmente mortale, dovuta all’uso di farmaci antagonisti dei recettori della dopamina o alla brusca interruzione di farmaci dopaminergici. NMS è stata associata praticamente a tutti gli agenti neurolettici, ma è più comunemente riportata per gli antipsicotici tipici come l’aloperidolo e la flufenazina. Caratteristiche cliniche classiche includono cambiamenti dello stato mentale, febbre, rigidità muscolare e instabilità autonomica. Il trattamento prevede l’interruzione immediata dell’agente coinvolto, un’aggressiva cura di supporto per gestire e prevenire complicazioni e terapia farmacologica in casi severi. I farmaci empirici usati più frequentemente per NMS refrattaria sono la bromocriptina mesilato, un dopamino agonista e dantrolene sodico, un rilassante muscolare. Se la sindrome è dovuta alla brusca interruzione di farmaci dopaminergici, la ripresa dei farmaci può aumentare i sintomi.
Eziologia
Molti farmaci antipsicotici e antiemetici possono causare sindrome neurolettica maligna. Il fattore comune a tutti i farmaci causali è una riduzione della trasmissione dopaminergica, tuttavia la reazione non è allergica ma piuttosto idiosincrasica. Eziologia e meccanismo d’azione non sono noti. I fattori di rischio sembrano comprendere alte dosi di farmaco, rapidi incrementi nel dosaggio, la somministrazione parenterale e il passaggio da un farmaco potenzialmente causale a un altro. La sindrome neurolettica maligna può verificarsi anche in pazienti che sospendono la levodopa o agonisti della dopamina.
Farmaci implicati
Antipsicotici tipici:
-Aloperidolo
-Clorpromazina
-Flufenazina
-Tioridazina
-Trifluoperazina
-Tiotixene
-Loxapina
-Bromperidolo
-Promazina
-Clopentixolo
Antipsicotici atipici:
-Olanzapina
-Clozapina
-Risperidone
-Quetiapina
-Ziprasidone
-Aripiprazolo
-Zotepina
-Amilsulpiride
Antiemetici:
-Droperidolo
-Domperidone
-Metoclopramide
-Prometazina
-Proclorperazina
Altri:
-Tetrabenazina
-Reserpina
-Amoxapina
-Diatrizoato
-Litio
-Fenelzina
-Dosulepina
-Trimipramina
-Desimipramina
Agenti dopaminergici (brusca sospensione):
-Levodopa
-Amantadina
-Tolcapone
-Agonisti dopaminergici
Sintomatologia
I sintomi insorgono il più delle volte durante le prime 2 settimane di trattamento, ma possono verificarsi più precocemente o dopo molti anni. I 4 sintomi caratteristici solitamente si sviluppano nell’arco di alcuni giorni, e spesso nel seguente ordine:
-Alterazione dello stato mentale: in genere il primo sintomo è una modificazione dello stato mentale, spesso un delirium agitato, e può evolvere in letargia o reattività (che riflette un’encefalopatia).
-Anomalie motorie: i pazienti possono avere rigidità muscolare generalizzata grave (a volte con tremore, con conseguente rigidità a ruota dentata delle articolazioni) o, meno spesso, distonie, corea, o altre anomalie. Le risposte all’evocazione dei riflessi tendono a diminuire.
-Ipertermia: la temperatura è solitamente >38 °C e spesso >40 °C
-Iperattività autonomica: l’attività del Sistema Nervoso Autonomo risulta aumentata, causando tendenzialmente tachicardia, aritmie, tachipnea, e ipertensione labile.
Diagnosi
-Valutazione clinica
-Esclusione di altri disturbi e complicanze
Il sospetto diagnostico deve essere fondato sui reperti clinici. Le manifestazioni precoci della malattia possono non essere comprese in quanto le modificazioni dello stato mentale dei pazienti con psicosi possono essere trascurate o rifiutate. Altri disturbi possono causare simili reperti, per esempio:
-La sindrome serotoninergica tende a causare rigidità, ipertermia e iperattività autonomica, ma generalmente è causata da inibitori della ricaptazione della serotonina o altri farmaci serotoninergici, e i pazienti in genere manifestano iperreflessia. Inoltre l’aumento della temperatura corporea e la rigidità muscolare sono solitamente meno gravi rispetto alla sindrome neurolettica maligna.
-L’ipertermia maligna e l’assorbimento di baclofene intratecale possono causare reperti simili a quelli della sindrome neurolettica maligna, ma se ne distinguono facilmente mediante l’anamnesi.
-Infezioni sistemiche, tra cui sepsi, polmonite e infezioni del sistema nervoso centrale, possono alterare lo stato mentale e causare ipertermia, tachicardia e tachipnea, ma non è prevista l’insorgenza di anomalie motorie generalizzate. Inoltre, nella sindrome neurolettica maligna, a differenza della maggior parte delle infezioni, l’alterazione dello stato mentale e le anomalie motorie tendono a precedere l’ipertermia.
Non ci sono test di conferma, ma i pazienti devono essere sottoposti a esami di laboratorio per la ricerca delle complicanze, tra cui elettroliti sierici, azotemia, creatinina, glucosio, Ca, Mg, CK, dosaggio della mioglobina nelle urine e, in genere, neuroimaging e analisi del liquido cerebrospinale. L’EEG può escludere lo stato epilettico non convulsivo.
Fisiopatologia
La fisiopatologia è complessa e non completamente chiara. La maggior parte dei sintomi è attribuita all’improvvisa riduzione dell’attività dopaminergica centrale, dovuta al blocco o alla brusca interruzione della stimolazione dei recettori D2. Questo spiega la caratteristica rigidità muscolare, ipertermia, e cambiamenti dello stato mentale. Altre teorie suggeriscono un danno calcio-mediato del sistema muscolo-scheletrico, fisiopatologicamente simile all’ipertermia maligna.
Trattamento
NMS è un’emergenza neurologica, ritardi nella diagnosi e nel trattamento possono portare a morbosità o morte. Il farmaco causale deve essere sospeso e le complicanze vanno trattate mediante terapia di supporto, generalmente in un’unità di terapia intensiva. L’ipertermia grave va trattata in modo molto aggressivo, soprattutto con mezzi fisici di raffreddamento. Alcuni pazienti possono richiedere intubazione tracheale e coma farmacologico. La somministrazione di benzodiazepine EV in dosi elevate può essere utile per controllare l’agitazione. Per trattare l’ipertermia può essere somministrato il dantrolene (rilassante muscolare) al dosaggio di 0,25-2 mg/kg EV ogni 6 h per 12 h fino a una dose massima di 10 mg/kg/die, o si può somministrare bromocriptina (dopamino agonista) 2,5 mg ogni 6-8 h.