Nome Commerciale:

Veklury® 100 mg

Principio Attivo:

Remdesivir

Forma Farmaceutica:

Concentrato per soluzione per infusione. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.  

Indicazioni Terapeutiche:

Veklury è indicato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti e negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso pari ad almeno 40 kg) con polmonite che richiede ossigenoterapia supplementare (ossigeno a basso o alto flusso o altro tipo di ventilazione non invasiva all'inizio del trattamento)  e negli adulti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare  e che presentano un aumento del rischio di progredire a COVID-19 severa.

Farmacocinetica:

Le proprietà farmacocinetiche di remdesivir sono state studiate in volontari sani. Non sono disponibili dati farmacocinetici da pazienti con COVID-19. Assorbimento Le proprietà farmacocinetiche di remdesivir e del principale metabolita circolante GS-441524 sono state valutate in soggetti adulti sani. A seguito della somministrazione endovenosa di remdesivir al regime posologico per gli adulti, un picco della concentrazione plasmatica è stato osservato al termine dell’infusione, indipendentemente dalla dose, ed è diminuito rapidamente in seguito con un’emivita di circa 1 ora. Le concentrazioni di picco plasmatiche di GS-441524 sono state osservate da 1,5 a 2,0 ore dopo l’inizio dell’infusione da 30 minuti. Distribuzione Remdesivir è legato per l’88% circa alle proteine plasmatiche umane. Il legame di GS-441524 alle proteine era basso (2%) nel plasma umano. Dopo una singola dose di 150 mg di [¹⁴C]-remdesivir in soggetti sani, il rapporto tra concentrazione plasmatica ed ematica della radioattività del ¹⁴C è stato pari a circa 0,68 a 15 minuti dall’inizio dell’infusione ed è poi aumentato nel tempo arrivando a 1,0 dopo 5 ore, il che indica una distribuzione differenziata di remdesivir e dei suoi metaboliti al plasma e ai componenti cellulari del sangue. Biotrasformazione Remdesivir è ampiamente metabolizzato nell’analogo nucleosidico trifosfato farmacologicamente attivo GS-443902 (formato in sede intracellulare). La via di attivazione metabolica implica l’idrolisi operata dalle esterasi, che porta alla formazione di un metabolita intermedio GS-704277. Il clivaggio del fosforamidato seguito da fosforilazione forma il trifosfato attivo GS-443902. La defosforilazione di tutti i metaboliti fosforilati può causare la formazione del metabolita nucleosidico GS-441524, il quale non può essere rifosforilato in modo efficace. Lo studio sull’equilibrio della massa umana indica anche la presenza nel plasma di un metabolita maggiore (M27) attualmente non identificato. Eliminazione A seguito di una singola dose di 150 mg di [¹⁴C]-remdesivir per via endovenosa, il recupero totale medio della dose è stato del 92% (74% recuperato nelle urine più 18% nelle feci). La maggior parte della dose di remdesivir recuperata nelle urine era costituita da GS-441524 (49%), mentre il 10% è stato recuperato come remdesivir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via di eliminazione principale di GS-441524. Le emivite terminali mediane di remdesivir e GS-441524 erano, rispettivamente, di 1 e 27 ore circa.

Meccanismo d'Azione:

Remdesivir è un profarmaco analogo nucleotidico dell’adenosina che viene metabolizzato nelle cellule ospiti per formare il metabolita trifosfato nucleosidico farmacologicamente attivo. Remdesivir trifosfato agisce come un analogo dell’adenosina trifosfato (ATP) e compete con il substrato naturale dell’ATP per l’incorporazione nelle catene di RNA nascente da parte della RNA-polimerasi RNA-dipendente del SARS-CoV-2, causando la terminazione della catena ritardata durante la replicazione dell’RNA virale.

Preparazione e Diluizione:

Preparare la soluzione per infusione in condizioni asettiche lo stesso giorno della somministrazione. Remdesivir deve essere ispezionato visivamente per rilevare l’eventuale presenza di particelle o alterazioni del colore prima della somministrazione, se la soluzione e il contenitore lo consentono. Se si osservano particelle e/o alterazioni del colore, gettare via la soluzione e preparare una soluzione nuova. Remdesivir deve essere diluito in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) prima di essere somministrato mediante infusione endovenosa in un arco di tempo compreso tra 30 e 120 minuti.   Preparazione di remdesivir soluzione per infusione da Concentrato per soluzione per infusione: Diluizione Prestare particolare attenzione per evitare una contaminazione microbica accidentale. Poiché questo medicinale non contiene conservanti o agenti batteriostatici, la soluzione parenterale finale deve essere preparata utilizzando una tecnica asettica. Si raccomanda sempre di somministrare i medicinali per via endovenosa immediatamente dopo la preparazione, quando possibile. Estrarre dalla confezione il numero di flaconcini monouso necessari. Per ciascun flaconcino: • attendere che il prodotto raggiunga la temperatura ambiente (20°C-25°C); • ispezionare visivamente il flaconcino per verificare che la chiusura del contenitore non presenti difetti e che la soluzione per infusione sia priva di particelle; • facendo riferimento alla Tabella 4, determinare il volume di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) da prelevare dalla sacca per infusione;   Tabella 4. Istruzioni raccomandate per la diluizione di remdesivir concentrato per soluzione per infusione

Dose di remdesivir	Volume della sacca per infusione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) da utilizzare	Volume da prelevare dalla sacca per infusione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) e gettare via	Volume richiesto di remdesivir
200 mg (2 flaconcini)	250 mL	40 mL	2 x 20 mL
100 mg (1 flaconcino)		20 mL	20 mL

• prelevare dalla sacca e gettare via il volume di cloruro di sodio 9 mg/mL necessario in base alla Tabella 4, utilizzando una siringa e un ago di dimensioni adeguate; • prelevare il volume necessario di remdesivir concentrato per soluzione per infusione dal flaconcino di remdesivir utilizzando una siringa di dimensioni adeguate in base alla Tabella 4. * Tirare indietro lo stantuffo della siringa per riempirla con circa 10 mL di aria; * Iniettare l’aria nel flaconcino di remdesivir oltre il livello della soluzione; *capovolgere il flaconcino e prelevare con la siringa il volume necessario di remdesivir concentrato per soluzione per infusione. Per prelevare gli ultimi 5 mL di soluzione è necessario applicare una forza maggiore; • gettare via la soluzione inutilizzata rimasta nel flaconcino di remdesivir; • trasferire il volume necessario di remdesivir concentrato per soluzione per infusione nella sacca per infusione; • capovolgere delicatamente la sacca 20 volte per miscelare la soluzione al suo interno. Non agitare; • la soluzione per infusione diluita è stabile per 4 ore a temperatura ambiente (tra 20°C e25°C) o 24 ore in frigorifero (2°C-8°C). Terminata l’infusione, irrigare con almeno 30 mL di cloruro di sodio 9 mg/mL.   Preparazione di remdesivir soluzione per infusione da polvere per concentrato per soluzione per infusione: Ricostituzione Estrarre dalla confezione il numero di flaconcini monouso necessari. Per ciascun flaconcino: • ricostituire remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione in condizioni asettiche aggiungendo 19 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili utilizzando una siringa e un ago di dimensioni adeguate per il flaconcino; ◦ gettare via il flaconcino se non è possibile spingere l’acqua sterile per preparazioni iniettabili all’interno del flaconcino; • agitare immediatamente il flaconcino per 30 secondi, • attendere 2-3 minuti che il contenuto del flaconcino diventi stabile. Si deve ottenere una soluzione trasparente; • se il contenuto del flaconcino non è completamente disciolto, agitare nuovamente il flaconcino per 30 secondi e poi attendere 2-3 minuti affinché il contenuto diventi stabile. Se necessario, ripetere questa procedura fino a quando il contenuto del flaconcino non è completamente disciolto; • ispezionare visivamente il flaconcino per verificare che la chiusura del contenitore non presenti difetti e che la soluzione sia priva di particelle; • diluire subito dopo la ricostituzione. Diluizione Prestare particolare attenzione per evitare una contaminazione microbica accidentale. Poiché questo medicinale non contiene conservanti o agenti batteriostatici, la soluzione parenterale finale deve essere preparata utilizzando una tecnica asettica. Si raccomanda sempre di somministrare i medicinali per via endovenosa immediatamente dopo la preparazione, quando possibile. • facendo riferimento alla Tabella 4, determinare il volume di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) da prelevare dalla sacca per infusione. Tabella 4. Istruzioni raccomandate per la diluizione di remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituito

Dose di remdesivir	Volume della sacca per infusione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) da utilizzare	Volume da prelevare dalla sacca per infusione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) e gettare via	Volume richiesto di remdesivir ricostituito
200 mg (2 flaconcini)	250 mL	40 mL	2 × 20 mL
	100 mL	40 mL	2 × 20 mL
100 mg (1 flaconcino)	250 mL	20 mL	20 mL
	100 mL	20 mL	20 mL

NOTA: La dose da 100 ml deve essere riservata ai pazienti con severa restrizione dei fluidi, ad es. con ARDS o insufficienza renale. • prelevare dalla sacca e gettare via il volume di cloruro di sodio 9 mg/mL necessario utilizzando una siringa e un ago di dimensioni adeguate in base alla Tabella 4. • prelevare il volume necessario di remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituito utilizzando una siringa di dimensioni adeguate in base alla Tabella 4. Gettare via la soluzione inutilizzata rimasta nel flaconcino di remdesivir. • trasferire il volume necessario di remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituito nella sacca per infusione prescelta. • capovolgere delicatamente la sacca 20 volte per miscelare la soluzione al suo interno. Non agitare. • la soluzione preparata è stabile per 4 ore a temperatura ambiente (tra 20°C e 25°C) o 24 ore in frigorifero (tra 2°C e 8°C) (incluso il tempo prima della diluizione in liquidi per l’infusione endovenosa). Terminata l’infusione, irrigare con almeno 30 mL di cloruro di sodio 9 mg/mL.  

Posologia:

Il dosaggio raccomandato di remdesivir nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni e peso pari ad almeno 40 kg è:

• giorno 1: singola dose di carico di remdesivir 200 mg somministrata tramite infusione endovenosa
• dal giorno 2 in poi: 100 mg somministrati una volta al giorno tramite infusione endovenosa.

 

Note:

Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di remdesivir nei bambini di età inferiore a 12 anni e peso <40 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Anziani: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di remdesivir nei pazienti di età superiore a 65 anni. Compromissione renale: La farmacocinetica di remdesivir non è stata valutata nei pazienti con compromissione renale. I pazienti con eGFR ≥30 mL/min hanno ricevuto remdesivir per il trattamento della COVID-19 senza alcun aggiustamento della dose. Remdesivir non deve essere usato nei pazienti con eGFR <30 mL/min. Compromissione epatica: La farmacocinetica di remdesivir non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica. Non è noto se l’aggiustamento del dosaggio sia appropriato nei pazienti con compromissione epatica.    

Precauzioni:

Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni correlate all’infusione e reazioni anafilattiche, sono state osservate durante e in seguito alla somministrazione di remdesivir. Segni e sintomi possono includere ipotensione, ipertensione, tachicardia, bradicardia, ipossia, piressia, dispnea, respiro sibilante, angioedema, eruzione cutanea, nausea, vomito, diaforesi e brividi. Velocità di infusione più basse, con un tempo di infusione massimo fino a 120 minuti, possono essere prese in considerazione per prevenire potenzialmente tali segni e sintomi. Se si verificano segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità clinicamente rilevante, interrompere immediatamente la somministrazione di remdesivir e avviare un trattamento appropriato.

Gravidanza ed Allattamento:

Gravidanza: I dati relativi all’uso di remdesivir in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva. Remdesivir non deve essere usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della donna non ne richieda l’utilizzo. Le donne potenzialmente fertili devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Allattamento: Non è noto se remdesivir sia escreto nel latte materno. Non si conoscono gli effetti del medicinale sul lattante o sulla produzione del latte. In studi sugli animali, il metabolita analogo del nucleoside GS-441524 è stato rilevato nel sangue di cuccioli di ratto allattati da madri a cui era stato somministrato remdesivir. Pertanto, si può presumere che remdesivir e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte degli animali in allattamento. A causa del potenziale di trasmissione virale ai lattanti SARS-CoV-2-negativi e delle reazioni avverse causate dal farmaco nei neonati allattati con latte materno, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con remdesivir tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità: Non sono disponibili dati sugli effetti di remdesivir sulla fertilità negli esseri umani. Nei ratti maschi non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con remdesivir. Nei ratti femmina, tuttavia, è stata osservata una compromissione della fertilità. La rilevanza per l’essere umano non è nota.

Controindicazioni:

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro eccipiente utilizzato.

Effetti Collaterali:

La reazione avversa più comune in volontari sani è l’aumento delle transaminasi (14%). La reazione avversa più comune nei pazienti con COVID-19 è la nausea (4%). Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000).

Frequenza	Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario
Raro	ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso
Comune	cefalea
Patologie gastrointestinali
Comune	nausea
Patologie epatobiliari
Molto comune	Transaminasi aumentate
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	eruzione cutanea
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Raro	reazione correlata all’infusione

  Transaminasi aumentate In studi su volontari sani, l’aumento di ALT, di aspartato aminotransferasi (AST) o di entrambe in soggetti che hanno ricevuto remdesivir era di grado 1 (10%) o di grado 2 (4%). In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (NIAID ACTT-1) in pazienti con COVID-19, l’incidenza di eventi avversi non gravi di grado ≥3 con aumento dei livelli delle aminotransferasi, incluse AST, ALT o entrambe, era del 4% nei pazienti trattati con remdesivir rispetto al 6% nei pazienti che hanno ricevuto il placebo. In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto (studio GS-US-540-5773) condotto su pazienti ricoverati con COVID-19 severa che hanno ricevuto remdesivir per 5 (n=200) o 10 giorni (n=197), sono state osservate anomalie delle analisi di laboratorio di qualsiasi grado (≥1,25 x limite superiore della norma [ULN]) con AST e ALT aumentate rispettivamente nel 40% e nel 42% dei pazienti trattati con remdesivir. Anomalie delle analisi di laboratorio di grado ≥3 (≥5,0 x ULN) con AST e ALT aumentate si sono verificate entrambe nel 7% dei pazienti che hanno ricevuto remdesivir. In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto (studio GS-US-540-5774) condotto su pazienti ricoverati con COVID-19 moderata che hanno ricevuto remdesivir per 5 (n=191) o 10 giorni (n=193) rispetto allo standard di cura (n=200), sono state osservate anomalie delle analisi di laboratorio di qualsiasi grado con AST e ALT aumentate rispettivamente nel 32% e 33% dei pazienti che hanno ricevuto remdesivir e nel 33% e nel 39% dei pazienti che hanno ricevuto lo standard di cura. Anomalie delle analisi di laboratorio di grado ≥3 con AST e ALT aumentate si sono verificate rispettivamente nel 2% e nel 3% dei pazienti che hanno ricevuto remdesivir e nel 6% e nel 7% dei pazienti che hanno ricevuto lo standard di cura.

Conservazione:

Polvere per concentrato per soluzione per infusione: nessuna precauzione particolare per la conservazione (<25°C).   Concentrato per soluzione per infusione: conservare in frigorifero (2°C-8°C).   Soluzione per infusione diluita: Conservare remdesivir soluzione per infusione diluito per un massimo di 4 ore a temperatura inferiore a 25°C o 24 ore in frigorifero (tra 2°C e 8°C).