Nome Commerciale:

Ondexxya 200 mg

Principio Attivo:

Andexanet alfa (ATC: V03AB38, AIC: 047822010)

Forma Farmaceutica:

Polvere per soluzione per infusione. Polvere liofilizzata da bianca a biancastra. Ogni fiala contiene 200 mg di andexanet alfa. Andexanet alfa è prodotto dalla tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (CHO). Dopo la ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 10 mg di andexanet alfa. Lista di eccipienti: tris base, tris hydrochloride, L-arginine hydrochloride, sucrose, mannitol, polysorbate 80.

Classificazione IPCS:

Antidoto con Priorità 1 – da somministrare entro 30 minuti

Indicazioni Terapeutiche:

Andexanet alfa è indicato per i pazienti adulti trattati con un inibitore del fattore Xa (FXa) diretto (apixaban o rivaroxaban) quando è necessaria l'inversione dell'anticoagulazione a causa di emorragie potenzialmente letali o incontrollate.

Farmacocinetica:

Gli studi di fase II su andexanet alfa in presenza di inibitori diretti di FXa hanno dimostrato la stessa farmacocinetica proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi terapeutiche previsto, valutato sia per la C_max sia per l'area under the curve (AUC) con un'emivita effettiva di circa un'ora. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd_ss) e il volume di distribuzione (V_d) a livelli subterapeutici sono diminuiti con la dose, coerentemente con la saturazione di un compartimento ad alta affinità, probabilmente riflettendo il legame con il TFPI legato alle cellule endoteliali, l'unica molecola endogena nota per legare andexanet alfa. Gli inibitori di FXa non hanno influenzato la farmacocinetica di andexanet alfa a livelli terapeutici. Tutti gli studi sulla farmacocinetica sono stati condotti utilizzando una precedente generazione di sostanze farmacologiche. La comparabilità di PK con andexanet alfa in Ondexxya (seconda generazione) non è stata ancora dimostrata. Distribuzione: Il V_d per andexanet alfa è 5.3 ± 2.6 L, approssimativamente equivalente al volume del sangue. Eliminazione: La clearance (L/ora) per andexanet alfa è 4.4 ± 1.2 L/ora con bassa eliminazione renale. L'emivita di eliminazione varia da quattro a sette ore. Sulla base di ciò che è noto sulla cinetica di disposizione della FXa nativa, andexanet alfa è probabilmente rapidamente metabolizzato nel plasma da proteasi endogene, coerentemente con la sua emivita relativamente breve (un'ora).

Meccanismo d'Azione:

Andexanet alfa è una forma ricombinante della proteina FXa umana che è stata modificata per non avere attività enzimatica. La serina del sito attivo è stata sostituita con alanina, rendendo la molecola incapace di scindere e attivare la protrombina e il dominio dell'acido gamma-carbossiglutammico (Gla) è stato rimosso per eliminare la capacità della proteina di riunirsi nel complesso protrombinasi, rimuovendo così qualsiasi effetto anti-coagulante. Andexanet alfa è un agente di inversione specifico per inibitori di FXa. Il meccanismo d'azione predominante è il legame e il sequestro dell'inibitore FXa, sebbene ci possa essere un piccolo contributo dall'inibizione dell'attività dell'inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) attraverso il legame al TFPI. L'interazione tra andexanet alfa e TFPI non è stata completamente caratterizzata. Andexanet alfa lega gli inibitori diretti di FXa con elevata affinità, rendendoli non disponibili per esercitare i loro effetti anticoagulanti.

Preparazione e Diluizione:

Uso endovenoso: Dopo che è stato ricostituito un numero adeguato di flaconcini di Ondexxya, la soluzione ricostituita (10 mg/mL) viene trasferita in un adatto sacchetto endovenoso vuoto costituito da materiale poliolefinico (PO) o polivinilcloruro (PVC) senza ulteriore diluizione prima della somministrazione per infusione endovenosa utilizzando un polietersolfone (PES) in linea da 0,2 o 0,22 micron o un equivalente filtro a basso legame proteico. Ondexxya viene somministrato come bolo endovenoso ad una frequenza target di circa 30 mg/min per 15-30 minuti, seguito dalla somministrazione di un'infusione continua di 4 mg (bassa dose) o 8 mg (alta dose) al minuto per 120 minuti.

Posologia:

Andexanet alfa viene somministrato come bolo endovenoso a una velocità target di circa 30 mg/min in 15 minuti (dose bassa) o 30 minuti (dose elevata), seguita dalla somministrazione di un'infusione continua di 4 mg/min (dose bassa) o 8 mg/min (dose elevata) per 120 minuti. Inversione di apixaban: Il regime posologico raccomandato di Ondexxya si basa sulla dose di apixaban che il paziente sta assumendo al momento dell'inversione della terapia anticoagulante, nonché sul tempo trascorso dall'ultima dose di apixaban del paziente. Inversione di rivaroxaban: Il regime posologico raccomandato di Ondexxya si basa sulla dose di rivaroxaban che il paziente sta assumendo al momento dell'inversione della terapia anticoagulante, nonché sul tempo trascorso dall'ultima dose di rivaroxaban del paziente.

Note:

Popolazione pediatrica: L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con andexanet alfa in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento e nella prevenzione delle emorragie associate all'inibitore di FXa. Questo medicinale è stato autorizzato in base al cosiddetto regime di "approvazione condizionale". Ciò significa che sono attese ulteriori prove su questo medicinale. L'Agenzia europea per i medicinali esaminerà le nuove informazioni su questo medicinale almeno ogni anno e questo riassunto delle caratteristiche del prodotto sarà aggiornato, se necessario. Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni): nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose. Compromissione della funzionalità renale: l'effetto della compromissione della funzionalità renale sui livelli di esposizione di andexanet alfa non è stato valutato. Sulla base dei dati esistenti sulla clearance, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Insufficienza epatica: sulla base dei dati esistenti sulla clearance di andexanet alfa, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. La sicurezza e l'efficacia non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica.  

Precauzioni:

L'efficacia clinica si basa sull'inversione dell'attività anti-FXa in volontari sani trattati con apixaban o rivaroxaban. Andexanet alfa non è adatto per il pretrattamento di interventi chirurgici urgenti. L'uso per inversione da edoxaban o enoxaparina non è raccomandato a causa della mancanza di dati. Andexanet alfa non annullerà gli effetti degli inibitori non FXa. Sebbene la determinazione dell'attività anti-FXa in situazioni di emergenza sia sempre più raccomandata, non è disponibile alcuna raccomandazione per il dosaggio adattato di andexanet alfa. Pertanto, il monitoraggio del trattamento deve basarsi principalmente su parametri clinici indicativi di risposta appropriata (ad es. Raggiungimento dell'emostasi), mancanza di efficacia (ad es. Sanguinamento) ed eventi avversi (ad es. Eventi tromboembolici). La raccomandazione di dosaggio si basa sulla modellizzazione dei dati in volontari sani. La convalida non ha ancora avuto successo. I dati dei pazienti sanguinanti sono limitati. I dati preliminari suggeriscono un rischio maggiore di trombosi per i pazienti che ricevono la dose più alta di andexanet, la precedente dose più bassa dell'inibitore anti-FXa e i pazienti trattati con rivaroxaban. In ANNEXA-4 sono stati inclusi pazienti con emorragia intracranica (ICH) (GCS> 7 e volume dell'ematoma <60 mL). Il trattamento di pazienti con ICH più grave con andexanet alfa non è stato studiato.

Gravidanza ed Allattamento:

Gravidanza: Non ci sono dati sull'uso di andexanet alfa in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva. Andexanet alfa non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento: Non è noto se andexanet alfa sia escreto nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per neonati/lattanti. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con andexanet alfa. Fertilità: Non ci sono dati sugli effetti di andexanet alfa sulla fertilità umana.

Controindicazioni:

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro eccipiente utilizzato. Reazione allergica nota alle proteine ​​del criceto.

Effetti Collaterali:

La sicurezza è stata valutata in studi clinici su 247 soggetti sani a cui è stato somministrato un inibitore FXa, nonché su 352 pazienti in uno studio di fase IIIb/IV (ANNEXA-4), che presentavano sanguinamenti acuti gravi ed erano in trattamento con un inibitore FXa (principalmente apixaban e rivaroxaban). Negli studi clinici è stato somministrato un inibitore di FXa su soggetti sani e, in seguito, andexanet alfa. Non sono state segnalate reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse osservate più frequentemente sono state reazioni correlate all'infusione lieve o moderata, comprendenti sintomi quali vampate di calore, sensazione di calore, tosse, disgeusia e dispnea, che si verificano dopo pochi minuti o alcune ore di infusione. Tra i soggetti sani studiati, le donne hanno manifestato più reazioni avverse (principalmente reazioni correlate all'infusione) rispetto agli uomini. Negli studi su soggetti sani, sono stati frequentemente osservati aumenti > 2 x ULN nel D-dimero e frammenti di protrombina F1 + 2. Questi aumenti sono stati mantenuti da alcune ore a pochi giorni dopo la somministrazione, ma non sono stati segnalati eventi trombotici. Non è nota la rilevanza clinica nella popolazione target (pazienti con sanguinamento incontrollato o potenzialmente letale che sono anticoagulati a causa di un rischio di trombosi elevato o molto elevato).

Conservazione:

Conservare in frigorifero (da 2 °C a 8 °C). Non congelare. Un flaconcino non aperto scade dopo due anni conservato tra 2 °C e 8 °C. Per il medicinale ricostituito la stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 16 ore tra 2 °C e 8 °C nel flaconcino dell'imballaggio primario. Se necessario, la soluzione ricostituita, una volta trasferita nella sacca endovenosa, può essere conservata per altre otto ore a temperatura ambiente. Da un punto di vista microbiologico, una volta ricostituito, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono sotto la responsabilità dell'utente.